Lớn lên được mẹ và thầy Dương Đức Nham dạy học. Sang tuổi trưởng thành, ông học thầy bảng nhãn Lương Đắc Bằng. Do xã hội lúc đó nhiều biến động, mãi đến năm 44 tuổi ông mới dự thi thời triều Mạc. Cả 3 kỳ thi đề đỗ giải Nguyên Khôi. Kỳ thi Đình năm Ất Tỵ (1535), ông đỗ Trạng Nguyên và được Vua bổ làm Hiệu thư ở viện Hàn Lâm, rồi Đại học sỹ tòa Đông Các. Ông làm quan cho nhà Mạc được 8 năm rồi dâng "Thất trảm sớ", không được Vua ưng thuận nên cáo lão từ quan về quê, mở trường dạy học, sáng tác hàng nghìn bài thơ bằng chữ Nôm và chữ Hán. Người đời tương truyền, ông có nhiều bài sấm ký bao quát tầm nhìn thời thế ứng nghiệm. Nhiều học trò theo học ông đã lừng danh như: Giáp Hải, Phùng Khắc Khoan, Nguyễn Dữ, Đinh Thời Trung, Trương Thời Cử... có người làm tới chức Tể Tướng. Như vậy, Ông không chỉ là cây đại thụ về thơ văn mà còn là một nhà giáo lỗi lạc.
Mặc dù sống cuộc đời điền viên, vui thú cỏ cây hoa lá, ngam thơ, vịnh cảnh cùng môn sinh nhưng lòng ông vẫn đau đáu nỗi yêu nước, thương dân. Ông mất ngày 28 tháng Giêng mùa đông năm Ất Dậu (1585) niên hiệu Diên Thành thứ 9 đời Mạc Mậu Hợp, thọ 95 tuổi.
Triều đình nhà Mạc cử Ứng Vương Mạc Đôn Nhượng về dự lễ viếng và thay mặt Vua truy tặng Nguyễn Bỉnh Khiêm tước Thái phó Trình Quốc công. Tháng Giêng năm Bính Tuất (1586), Vua Mạc ban cấp cho làng Trung Am 3000 quan tiền để lập đền thờ ông, có gắn biển mang hàng chữ "Mạc triều Trạng Nguyên tể tướng từ" do nhà Vua tự tay đề, đồng thời giao cho địa phương 100 mẫu ruộng thờ ông (theo TS Vũ Khâm Lân trong sách Đại Việt sử loại tiệp lục). Như vậy, đền thờ Nguyễn Bỉnh Khiêm trên nền đất cũ được xây dựng xưa nhất là năm 1586. Sau đó do biến động của lịch sử, ngôi đền đó không còn, sau này mới được dựng lại. Theo "Công dư tiệp ký" của ông Vũ Phương Đề ghi: "năm Vĩnh Hựu nguyên niên (Ất Mão 1735, đời Lê Ý Tông) người trong làng vì nhờ Thị Đức của tiên sinh có dựng lại trên nền nhà cũ... người hàng tổng cũng nhớ ơn đức, xuân, thu hai kỳ đến tế lễ".
Nguyên Tổng Bí thư Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt nam Đỗ Mười đến thăm đền đã ghi hàng chữ lưu niệm "Trạng Trình Nguyễn Bỉnh Khiêm là nhà thơ, nhà văn, một thầy giáo, một nhà triết học, một nhà dự báo, một danh hân văn hóa như cây đại thụ bóng trùm cả một thế kỷ XVI. Tấm lòng yêu nước, thương dân tha thiết, nhân cách cao cả cùng với tri thức uyên bác và tài năng sáng tạo đã tạo nên sự nghiệp, uy tín và ảnh hưởng rộng lớn của ông mà đến nay chúng ta rất đỗi tự hào, trân trọng".
Năm Mậu Thìn 1929 (Bảo Đại thứ 3), dân làng quyên góp tiền bạc, công sức tu tạo lại ngôi đền. Tháng 9/1985, ngôi đền được Thành phố chỉ đạo tu sửa, mở mang khuôn viên, sửa lại đường sá. Năm 1998, đền được nâng cấp, tôn nền xây tường bao.
Đặc biệt vào cuối năm 2000, kỷ niệm 415 năm ngày mất của Trạng Trình, Ủy ban nhân dân thành phố Hải Phòng duyệt kế hoạch cho nâng cấp tạo dựng cả một vùng rộng lớn thành quần thể "Di tích danh nhân văn hóa Nguyễn Bỉnh Khiêm" gồm: "Quán Trung Tân", mộ phần cụ Nguyễn Văn Định (thân phụ Nguyễn Bỉnh Khiêm), khu vực tượng đài Nguyễn Bỉnh Khiêm, Chùa Song Mai nơi phu nhân Nguyễn Bỉnh Khiêm đã tu hành. Đường đi được làm lại, khuôn viên, vườn cây lưu niệm được qui hoạch, cảnh quan thật khang trang, ngoạn mục.